Розділ 8. Етап регенерації

Під час захворювання патологічний процес торкається кожного органу і кожної клітини, через що функціональна активність їх знижується і з'являються симптоми органної недостатності того чи іншого ступеня.Так, при пошкодженні під час системного запального процесу печінки порушуються функції детоксикації, знижується синтез жовчі, синтетичні процеси.Досить тривалий час клінічних проявів такого функціонального зниження може бути не видно, а виявити їх можна лише шляхом лабораторної діагностики.

Однак, коли ушкоджується критична кількість клітин печінки (гепатоцитів), симптоми недостатності органу виявляються стрімко та досягають загрозливого життя стану.На щастя, печінка має дивовижний регенеративний потенціал.Тобто, у сприятливих умовах клітини печінки можуть відновлюватися і орган може повністю регенерувати до свого стандартного обсягу.Навіть після резекції (оперативного втручання і видалення) до 70% - частина печінки, що залишилася, успішно справляється зі своїми функціями, а її клітини розмножуються доти, поки не буде відновлена, тобто регенерована, недостатня частина.

Регенерація - це здатність тканин до відновлення структур та функціональної активності.Це досить поширений феномен, що активно вивчається, як у природі, так і в людському організмі.Однак діапазон можливостей такого відновлення для різних клітин значно різниться.Визначається здатність до регенерації складністю будови та функціональністю клітини.Наприклад, дощовий черв'як після пошкодження може відновити половину свого тіла, ящірки «відрощують» досить великий обсяг відновлення хвоста, птахи скидають пір'я і потім повністю відновлюють оперення, ссавці змінюють вовняний покрив.Регенеративні здібності людського організму значно скромніші.

Найбільш регенеративно активний орган людини, безумовно, шкірні покриви, які постійно оновлюються за рахунок апоптозу та відторгнення старих клітин та появи нових.Варто зазначити, що, на відміну від описаних вище прикладів, усі процеси в організмі людини відбуваються поступово протягом тривалого терміну, тому процеси оновлення не такі помітні.

При пошкодженні шкірні покриви, слизові оболонки, а також кісткова тканина можуть відновлюватися, але такий «екстренний» режим не має майже нічого спільного з процесом оновлення, оскільки потребує значних енергетичних витрат.Крім того, шкірні покриви не можуть відновитися з «повітря» - обов'язково повинні бути збережені спеціальні клітини, які забезпечуватимуть відновлення.Для утворення кісткової мозолі після перелому пошкоджена кістка має бути тривалий час без руху.Крім того, успішність відновлення після перелому залежить від віку людини, гормонального статусу, наявності чи відсутності у нього соматичних захворювань, метаболічного синдрому та багатьох інших факторів.

Таким чином, регенеративні здібності різних органів і тканин можуть реалізовуватися, проте для цього потрібне забезпечення цілого ряду умов.

При лікуванні тієї чи іншої захворювання чимала частина терапевтичного процесу присвячена поповнення функціонального дефіциту.«Заміщення» загубленої або порушеної функції, що залежить від лікарських препаратів, що приймаються, завжди є тимчасовим заходом, а основною метою залишається повернення органу в оптимальний статус, який не потребує підтримки та заміщення.

За аналогією лікарська терапія часто виступає в ролі милиці, на який переноситься вага людини з переломом, і цей милиця втрачає свою актуальність, коли кістка повністю відновлюється і може виконувати свою функцію.Тимчасове використання милиці або лікарських засобів для «розвантаження» пошкодженого органу – нормальне та очікуване явище, проте відсутність перспективи відмовитися від милиці у майбутньому робить терапевтичний процес, по суті, паліативним.

Наприкінці попереднього розділу ми говорили про те, що відновлення дитини після перенесеного нейрозапалення можна вважати успішним, тільки якщо навіть за наявності провокуючих факторів у майбутньому не виникатиме повторного регресу.Це можливо лише за повного відновлення гомеостазу структур нервової системи, стабільного імунного, мітохондріального і гормонального статусу як клітин ЦНС, і всього організму.

Здатність до регенерації нервової системи багато десятиліть є причиною великих наукових досліджень, і великих суперечок.Досить довго вважалося, що, на відміну інших тканин і клітин людини, «нервові клітини не відновлюються».Ця частково помилкова теза значно гальмувала розвиток терапевтичних методик, спрямованих на нейрорегенеративний процес, а також на нейропластичність загалом.

Чому ж «частково» помилкова теза?Справа в тому, що процес поділу клітини як типового способу оновлення клітинного пулу для нейрональної клітини справді утруднений.Як було згадано вище, чим складніше влаштована клітина або тканина, тим нижче її регенеративний потенціал.

Нервова клітина, безумовно, має складну структуру, безліч відростків – аксонів та дендритів, за рахунок яких нейрон взаємодіє з іншими клітинами.Стійкість цих контактів лежить в основі сталості передачі сигналів у нервовій системі, а втрата контактів призводить до порушення функції та розвитку тієї чи іншої неврологічної симптоматики.Процес поділу нервової клітини, яка вже обтяжена наявністю всіх своїх взаємозв'язків, неможливий, тому що для цього їй довелося б спочатку розірвати всі ці зв'язки.Тому найпростіший і найпоширеніший шлях оновлення тканини для нервової системи недоступний.

Тим не менш тканина нервової системи не є постійною і незмінною протягом життя, вона мінлива, пластична і доступна для відновлення.Відновлення нервової тканини визначається декількома процесами – нейрогенезом та нейропластичністю.

Тканина нервової системи оновлюється не одномоментно, і оновлення не починається у сфері ушкодження.В області зубчастої звивини, гіпокампа та префронтальної кори розташовуються так звані стовбурові клітини, тобто клітини, які можуть диференціюватися і стати будь-якими клітинами.Стовбурова клітина не взаємодіє з нейронами, від неї залежить передача імпульсів, тому вона доступна поділу.Столові клітини діляться на дві клітини: «нову» стовбурову (яка залишиться в запасі) і клітину, яка у майбутньому перетвориться на нейрон, ця клітина мігрує до інших ділянок мозку (зокрема і віддалені ділянки) і, дозріваючи, починає виконувати спектр необхідних функцій.Поступове "перемикання" на нові нервові клітини дозволяє процесу оновлення проходити без періодів порушення міжклітинних взаємодій.

Нейрогенез відбувається у головному мозку планово протягом усього життя, проте інтенсифікується при ушкодженні, особливо при структурному ушкодженні, як, наприклад, при інсульті та кровотечі.Менш інтенсивно, ніж при структурному та грубому пошкодженні, нейрогенез запускається і при запальних та аутоімунних запальних процесах нервових клітин, що супроводжуються порушенням функцій.

Патологічний процес не завжди торкається всієї нейрональної клітини з аксонами і дендритами і призводить до деструкції, найчастіше клітина залишається збереженою, але порушується аспект її взаємодій в області синапсів.Синапс – це точка контакту між двома нейрональними клітинами або між нейроном і одержує сигнал ефекторної клітини (як, наприклад, нервово-м'язовий синапс та ін.).

Якщо нейрогенез забезпечує оновлення нервової клітини повністю з усім пулом її взаємозв'язків, нейропластичность реалізує оновлення лише на рівні синаптичних зв'язків і забезпечує адаптацію нервової системи загалом змін середовища.

Таким чином, синаптична нейропластичність – це властивість синапсів реагувати на фізіологічні та патологічні зміни шляхом корекції ефективності синаптичної передачі.Синаптогенез у різні вікові періоди забезпечує здатність мозку до навчання, а також значно змінюється при патології.

Пластичність тканини нервової системи забезпечує можливість як анатомічного, і функціонального відновлення, і навіть реструктуризації.

Фізіологічна планова нейрорегенерація, нейропластичність та нейрогенез працюють на противагу природним процесам старіння та нейродегенерації.Співвідношення регенеративних та дегенеративних процесів визначає стабільність функціональної активності головного мозку.

Низькоресурсний організм, як і організм, що зіткнувся з важким системним запальним процесом, має закономірно знижений регенеративний потенціал, через що його здатність до самовідновлення та подальшої саморегуляції порушені.Реабілітаційний (він же регенеративний) етап лікування пацієнтів спрямований на відновлення регенеративного потенціалу та регуляторних механізмів, що його контролюють.

Реабілітаційний етап у лікуванні наших пацієнтів включає корекцію мітохондріального статусу (лікарську та інструментальну), комплексну гормональну терапію (замісну та спрямовану на відновлення центральної гуморальної регуляції), таргетну пептидну терапію, профілактичну імунотропну терапію, а також трансплантацію.

Терапевтичні інтервенції, що входять до реабілітаційного етапу, проходять, залежно від персональної клінічної історії, паралельно або послідовно один за одним.У стандартних клінічних випадках реабілітаційний етап йде послідовно після завершеного першого і другого етапу, таким чином, до активації регенеративного потенціалу організм пацієнта вже стає підготовленим, а заходи більш ефективними.

Проте слід зазначити, що у ослаблених пацієнтів, хворих із швидкопрогресуючими формами захворювання, реабілітаційний етап може проходити паралельно першому та другому етапу (антигенному розвантаженню та детоксикації).

Корекція мітохондріального статусу

Як вже обговорювалося в розділі «Мітохондріальна дисфункція», енергетичний обмін має велике значення не тільки для функціонування всіх органів і систем, а й для визначення регенеративних можливостей тканини, оскільки процес регенерації – вкрай енергетично-затратний процес і в ситуації дефіциту не запускається і не піддається адекватному регулюванню.

Мітохондріальну терапію слід розділити на лікарську та інструментальну.Лікарська мітохондріальна терапія полягає у призначенні лікарських препаратів, а також біологічно активних добавок, що відновлюють біохімічні каскади реакцій.Більшість застосовуваних препаратів є кофакторами для ферментів, які регулюють внутрішньомітохондріальні процеси.

Сліпе призначення всіх вітамінів та мікроелементів – неефективна і часто небезпечна стратегія, заповнення кофакторних дефіцитів має чітко відповідати тим біохімічним змінам, які притаманні конкретному пацієнтові.Мітохондріальний статус пацієнта визначається за рахунок клінічної картини, а також конкретизується шляхом лабораторної діагностики (дослідження молочної кислоти, дослідження розширеного спектра органічних кислот сечі).

Клінічні прояви мітохондріальної дисфункції досить характерні та визначаються порушенням м'язового тонусу, пухкістю, набряклістю, блідістю шкірних покривів, а також нерідко суглобовою гіпермобільністю та диспластичністю.Крім того, пацієнти скаржаться на знижену працездатність, витривалість, а у дітей – на затримку психомоторного та мовного розвитку.

Біохімічно мітохондріальну дисфункцію слід класифікувати за ступенем вираженості, а також порушення мітохондріальних механізмів.Виділяється компенсована, субкомпенсована та декомпенсована мітохондріальна дисфункція, а також дисфункція з переважним порушенням циклу трикарбонових кислот (циклу Кребса), з переважним порушенням бета-окислення жирних кислот, з розвитком метаболічного ацидозу або без нього.

Виходячи з виявленої клініко-біохімічної типології та виявлених кофакторних дефіцитів, призначаються необхідні лікарські препарати.

До інструментальних методів корекції мітохондріального статусу належить комплекс терапевтичних процедур РЕМІТ, розроблений та описаний мною, Василем Олеговичем Генераловим.До складу комплексу входить інтервальна гіпокситерапія, гіпербарична оксигенація (барокамера), а також озонотерапія, що проводиться внутрішньовенно або ректально.Процедури, що становлять РЕМІТ, у медицині використовуються давно, проте тільки їх комплексне та своєчасне застосування забезпечує належний вплив на мітохондріальний статус пацієнта.Так, у результаті застосування комплексу досягаються три завдання – запуск апоптозу дефектних та малоефективних мітохондрій, стимуляція оновлення мітохондріального пулу, підвищення активності функціонально активних мітохондрій.

Стабільний мітохондріальний статус є облігатним, тобто обов'язковим не тільки для реалізації регенеративного потенціалу, але і для стабілізації імунного та гормонального статусу, оскільки органи, що їх регулюють, також потребують достатнього енергетичного забезпечення.

Корекція гормонального статусу та таргетна пептидна терапія

У розділі «Гормональна система» докладно описано значення різних гормонів для людського організму.У терапевтичній роботі має глобальне значення диференціальна діагностика різних дисфункціональних станів, а також визначення центрального або периферичного генезу, етіопатогенез дисфункції, тривалість патологічного процесу, його стадія та вираженість.

Більша частина гормональних дисфункцій, які ми зустрічаємо у своїй клінічній практиці, – вторинні дисфункції на тлі системних запальних процесів.Частина супроводжується безпосереднім аутоімунним пошкодженням залоз внутрішньої секреції, частина ж визначається біохімічним виснаженням і натомість системного запалення.

Гормональні дисфункції, що мають центральний генез, найбільш важкі за рахунок факту пошкодження не тільки самого органу-мішені, але і тотального порушення центральної регуляції по осі «гіпоталамус – гіпофіз – орган».Порушення центрального шляху гормональної регуляції відбувається з низки причин, від пухлинних процесів в гіпоталамо-гіпофізарної області до післязапальних змін.Звичайно, лише коректно діагностована і верифікована гормональна дисфункція доступна для корекції.

Терапевтичні інтервенції, що впливають на гормональний статус, несуть послідовний характер і багато в чому залежить від початкового стану пацієнта.

У ряді випадків пацієнт на початку лікування потребує замісної гормональної терапії, тобто призначення лікарських засобів, ідентичних природним молекулам, які з тих чи інших причин знаходяться в дефіциті і не заповнюються самостійно.Замісна гормональна терапія дозволяє ефективно та досить швидко відшкодувати дефіцитарний стан пацієнта, проте ніколи не є єдиним типом терапевтичного втручання.Завдання реабілітаційного етапу – відновити здатність організму пацієнта до самостійного регулювання та компенсації, тому після етапу заповнення гормонального дефіциту необхідно «навчити» орган функціонувати автономно.

Це досягається зміною стадії замісної терапії на стадію використання гормонів бустерів, а також сигнальних молекул, які контролюють вироблення гормонів.Таким чином, спочатку організму дається готовий продукт, який вбудовується у системний метаболізм, а потім даються молекули-попередники та створюються умови для їх використання.Через те, що реабілітаційний етап у типових випадках проходить вже на тлі «очищеного» та підготовленого організму, на патологічні запальні та інтоксикаційні процеси гормональні ресурси вже не витрачаються.До найтонших і найскладніших інструментів гормональної терапії належить використання пептидних молекул, які виконують роль сигнальних молекул, системно контролюючих гормональний статус загалом.За рахунок того, що пептидні молекули здійснюють тонке сигнальне налаштування, такий метод лікування називається таргетним, тобто спрямованим на конкретні біохімічні цілі.

Стовбурові клітини

Як згадувалося раніше, процес регенерації як і природних біологічних процесах, і у процесі терапевтичних інтервенцій неспроможна стартувати з нуля.Для відновлення тканини потрібний клітинний субстрат.У разі обмеженого пошкодження шкірних покривів відновлення відбувається так званим шляхом «первинного натягу», пошкоджена ділянка повністю відновлюється і виглядає так само, як до факту пошкодження.У разі більш глибокого та об'ємного ушкодження шкірний покрив теж відновлюється, але відбувається утворення рубця, який складається вже не з клітин епідермісу, а з клітин сполучної тканини.Незважаючи на загоєння, ділянка шкіри, заміщена рубцем, відрізняється від колишньої ділянки шкіри, вона не така еластична, в процесі її утворення можуть бути залучені нервові волокна, через що може сформуватися больовий синдром і т. д. При великому, важкому пошкодженні шкірних покривів ні шлях первинного, ні шлях вторинного натягу вже не вторинного натягу.У такому разі використовують трансплантат – береться власний шкірний клапоть з інших ділянок або використовується донорський трансплантат.Перенесений шкірний клапоть стає тим самим субстратом, клітини якого діляться і дефект закривається.

Приблизно так само ситуація складається і за патології печінки.Незважаючи на великі можливості клітин печінки витримувати інтоксикаційне та запальне навантаження, а також швидкість регенерації, буває ряд клінічних ситуацій, у яких наявний пул гепатоцитів вже не може заповнити дефіцитарний стан.Трансплантація донорської ділянки печінки дозволяє у деяких випадках повністю відновити весь обсяг органу реципієнта.Людина ж, у якої взяв ділянку печінки, також згодом відновлюється повністю.

На жаль, не всі органи та системи мають такий регенеративний потенціал, як шкіра або гепатитоцити.До найбільш вразливих можна віднести підшлункову залозу і, звичайно, центральну нервову систему.Трансплантація клітин нервової системи чи підшлункової на сьогоднішньому етапі розвитку науки неможлива, проте потреба у стимуляції їх регенерації зростає з кожним роком у зв'язку з наростанням захворюваності та поширеності цукрового діабету 1-го типу, а також нейродегенеративних захворювань.

Значним інструментом реабілітаційного етапу нашій практиці є використання методу трансплантації стовбурових клітин, тобто готових клітин органу, а клітин, які, залежно від поточних потреб організму, можуть диференціюватися у потрібний клітинний пул.

Трансплантація стовбурових клітин – добре вивчена методика, що історично використовується в галузі гематоонкології та імунології та розвинулася з методології трансплантації кісткового мозку.

У пацієнтів із гематоонкологічним захворюванням (лейкозами) кістковий мозок, тканина, що містить величезну кількість стовбурових клітин, пошкоджена, тому оновлення кров'яних клітин не відбувається коректно.Утворюється велика кількість дефектних лейкозних клітин, причому нормальних клітин крові недостатньо.Таким пацієнтам або забирається ділянка здорового кісткового мозку, або використовується донорський кістковий мозок.Пошкоджений кістковий мозок вилучається, проводиться хіміотерапія, що прибирає дефектні клітини, а «спустошений» кістковий мозок заселяються клітини нормального кісткового мозку, після чого його функціональна активність поступово відновлюється.

Стовбурова клітина – поліпотентна клітина, це означає, що вона може диференціюватися, тобто профілюватись у будь-яку клітину, а отже, і виконувати її функції.Деякі запаси стовбурових клітин живуть в організмі людини протягом усього терміну життя та забезпечують природну регенерацію.Як було згадано раніше, деякий запас столових клітин є і в головному мозку, проте ця кількість розрахована лише на планове оновлення тканин і не здатна покрити регенеративний процес у разі пошкодження чи запалення.Звідси виникає потреба внесення до людини донорського пулу стовбурових клітин.

Кістковий мозок – значний, але з єдине джерело стовбурових клітин.Стовбуровими клітинами дуже багата пуповинна кров.У сучасній регенеративній медицині найбільш ефективно використовується саме трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин пуповинної крові.

Мезенхімальні стовбурові клітини, які також часто обговорюються в наукових колах, мають значно меншу регенеративну активність, оскільки вони не є клітинами першого покоління.Вони вирощуються, і кожен цикл поділу зменшує можливості клітини диференціюватися.

Має значення як факт поліпотентності стовбурових клітин, а й якість цієї клітини, що багато в чому детермінується генетично.Так використання запасеної при народженні власної пуповиної крові найчастіше неможливе, оскільки це клітини спочатку ослабленого організму, і регенеративний потенціал їх значно знижений.Саме тому у нашій практиці використовується донорський матеріал стовбурових клітин.

На відміну від трансплантації кісткового мозку, трансплантація стовбурових клітин – безпечна терапевтична інтервенція, яка не включає трепанобіопсію, необхідність загальної анестезії, тривалого стаціонарного періоду.Кістковий мозок – це поліпотентні клітини, а й клітини різних стадіях їх дозрівання.Це зобов'язує проводити дуже ретельний підбір донора кісткового мозку, а також обов'язкову тривалу імуносупресію (пригнічення імунної відповіді), щоб уникнути реакції імунітету пацієнта на донорський кістковий мозок.

Чиста культура стовбурових клітин – це імунологічно нейтральна субстанція, клітини не «помічені» і не сприймаються імунною системою пацієнта як чужорідні, тому процедура трансплантації стовбурових клітин безпечна навіть для найослабленіших пацієнтів, у тому числі недоношених маловагових дітей.

Гемопоетичні стовбурові клітини – потужний стимулюючий інструмент, який застосовується як для регенерації пошкоджених тканин та органів, так і для корекції імунного статусу за рахунок репаративної та імунологічної дії.У нашій клінічній практиці трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин – ключовий інструмент реабілітаційного етапу, що дозволяє не тільки закріпити результати всіх проведених до цього етапів лікування, а й значно прискорити процес реабілітації, а також розширити можливості пацієнта, що особливо помітно за динамікою хворих з генетичними синдромами, які спочатку мають.

Використання стовбурових клітин характерне не тільки для лікування тяжких системних захворювань, нейродегенеративних розладів та генетичних синдромів.Вони активно використовуються при ендокринопатіях, патології імунної системи, а також в антивіковій медицині.

Ефективність трансплантації стовбурових клітин визначається як механізмом «заміщення» органного дефекту донорськими клітинами.Багато в чому швидка результативність досягається за рахунок паракринних ефектів стовбурових клітин, тобто за рахунок системної стимуляції та регуляції ендокринних залоз - надниркових залоз, тестикул, щитовидної та підшлункової залози, чия функціональна активність значно схильна не тільки до системних процесів, але і найшвидше.

Антивікова дія, відновлення репродуктивного здоров'я та омолодження організму в цілому йде саме за рахунок стимуляції власних сил організму, причому такий вплив більш ефективний, ніж ізольована замісна гормональна терапія.

Для того, щоб стовбурові клітини давали передбачуваний терапевтичний ефект, спрямований на потреби конкретного пацієнта, він повинен бути підготовлений до трансплантації.Підготовку можна умовно розділити на загальну та безпосередньо передтрансплантаційну.

Концептуальні етапи (антигенне розвантаження, детоксикація, мітохондріальна, імунна та гормональна корекція), описані раніше, є складовими частинами загальної підготовчої роботи.Безпосередня передтрансплантаційна підготовка включає використання таргетної пептидної терапії, а також інфузійні інтервенції з антиоксидантним ефектом.

Відсутність запальних процесів, санація вогнищ хронічного запалення, компенсація гормонального статусу та мітохондріального пулу – необхідні параметри для отримання максимального ефекту від трансплантації стовбурових клітин.

За наявності запального процесу стовбурові клітини теж можуть бути ефективними, але тоді їхня основна дія буде спрямована на корекцію саме імунного статусу.Коли ми готуємо пацієнта, «зачищаємо» ґрунт для трансплантації, ми, по суті, не залишаємо стовбурових клітин вибору, в який орган-мішень їм слідувати.

Стовбурові клітини діють аналогічно природним чинникам людського організму, отже, вони підпорядковуються тим самим закономірностям і правилам.Так, при розподілі ресурсів (енергетичних, гормональних, сигнальних та ін) для організму людини характерна певна послідовність, що визначається життєвими потребами.Тобто у дорослої людини з гострим гастритом та запитом на антивіковий вплив столові клітини компенсуватимуть спочатку потенційно небезпечний для організму запальний стан, а за залишковим принципом витрачатися на відновлення гормональних ресурсів та оновлення шкірних покривів.

У лікуванні тяжких захворювань у дітей неможливо «змусити» стовбурові клітини рухати розвиток когнітивної та мовної функцій за наявності моторної затримки та рухового дефіциту.Тому що рухова затримка з погляду біології концептуально важлива для виживання, а мовна функція – це еволюційно значно новіший і факультативний напрямок роботи нервової системи.

Існують клінічні ситуації, коли стволові клітини спільно з усім реабілітаційним етапом застосовуються практично відразу, паралельно з першими етапами або навіть до них.Цей варіант можливий для важких, ослаблених пацієнтів, ресурсів яких настільки мало, що навіть необхідні терапевтичні інтервенції потенційно можуть важко переноситися.У такому разі клітинна терапія не несе точкового ефекту на орган-мішень, вона має загальностабілізуючу дію.

Після трансплантації стовбурових клітин обов'язково посттрансплантационное ведення пацієнта, яке включає персоналізовану підтримуючу схему, що дозволяє насамперед у період інтенсивного регенеративного процесу профілактувати інтеркурентні інфекції.

При повному комплексному веденні пацієнта, повноцінному проведенні та дотриманні етапності та стадійності терапевтичного процесу, навіть у випадках на перший погляд малоперспективних та тяжких, можна досягти результату в лікуванні.